精神疾病发病是环境因素和遗传因素交互作用的结果。应激，尤其是发生在生命早期的应激会影响脑的发育过程，显著增加个体成年后罹患精神疾病的风险。这种早期环境因素导致的长期效应，其具体机制目前尚未明确。近年来，越来越多的临床及基础研究指出，早期应激往往会导致表观遗传指标发生持久性变化，进而改变基因的表达，这种机制很可能介导了成年后持续性的脑与行为的功能性变化。
抑郁症、精神分裂症等精神疾病都存在前额叶皮层介导的认知弹性损伤，并与药物疗效和疾病预后密切相关。前期研究中，中国科学院心理健康重点实验室王玮文研究员及其博士生徐航等研究者利用拟人类社会欺侮动物模型，发现青少期阶段的负性社会经历导致小鼠在成年后表现出认知弹性损伤，伴随内侧前额叶皮质脑源性神经营养因子（BDNF，一种参与脑发育和神经可塑性调节的重要分子）的表达水平显著降低。在此基础上，目前的研究进一步探讨了表观修饰在上述行为和分子长期改变中的作用。
研究发现，伴随成年期认知弹性损伤，青少期应激造成小鼠内侧前额叶皮质BDNF mRNA表达的降低主要与BDNF的剪切子IV，而非I和VI的降低有关（见图一）。进一步检测BDNF IV启动子区域附近的DNA甲基化及多种组蛋白修饰水平，结果显示，启动子下游的组蛋白位点H3K9的二甲基化水平显著升高，而DNA甲基化及其他的几种组蛋白修饰则没有明显改变（见图二）。由于H3K9的二甲基化是一类转录过程的负性调控元件，其升高可能解释了BDNF mRNA表达水平的降低。随后，通过在成年期慢性给予一种具有甲基化酶调节作用的抗抑郁药物反苯环丙胺（TCP）进行干预，我们发现经过药物治疗后，青少期应激诱发的成年小鼠认知弹性损伤和内测前额叶皮质BDNF IV mRNA的表达水平恢复到与对照组相当的水平。与此同时，药物显著降低了BDNF IV启动子区域附近的H3K9的二甲基化水平（见图三）。这些结果提示内侧前额叶BDNF的表观修饰改变可能是早期应激导致成年后认知弹性损伤的潜在机制。
图一 青少期应激降低成年小鼠认知弹性和BDNF mRNA表达
图二 青少期应激影响成年小鼠内侧前额叶皮质BDNF IV启动子区域表观修饰
图三 药物干预改善认知弹性损害，恢复BDNF IV表观修饰及mRNA表达的改变
本研究受到国家自然科学基金（81471122、31470988)的支持，文章已经在线发表于Psychoneuroendocrinology。
论文信息：
Xu, H., Wang, J., Zhang, K., Zhao, M., Ellenbroek, B., Shao, F., & Wang, W.*(2018). Effects of adolescent social stress and antidepressant treatment on cognitive inflexibility and Bdnf epigenetic modifications in the mPFC of adult mice. Psychoneuroendocrinology, 88, 92-101.
全文链接：http://www.psyneuen-journal.com/article/S0306-4530(17)31155-1/fulltext
